Az emberi test napi küzdelemben van a káros környezeti tényezőkkel, beleértve a különféle fertőző kórokozókat. A védő funkció megvalósításában a fő szerepet a nyirokrendszer játszik..

A garat nyirokrendszere

A levegővel együtt az ember számos patogén szervezetet belélegzi, amelyek fertőtlenítését a nyirokcsomók egy csoportja által termelt specifikus sejtek okozhatják. A torok alsó részén található az ilyen nyirokcsomók egész csoportja, amelyek együttesen limfoid tüszőket képeznek, amelyek felelősek a mandulák felületének az antigénnel való maximális érintkezéséért. Ez biztosítja az antitestek aktív termelését. Megjelenítik őket kis gumók formájában, amelyek a nyálkahártya felső burkolatának helyén helyezkednek el.

A nyirok tüszők a mandulák részét képezik, amelyek kombinációja a torok területén Pirogov garat gyűrűjét képezi, amely perifériás immunszerv.

Nyirok tüsző és formái

Vannak primer és szekunder limfoid tüszők. A fő különbség köztük a tenyészközpont létezik.

Az elsődleges tüszők szerkezetében nincs, de csak kicsi B-limfocitákat tartalmaznak, amelyek kapcsolatban vannak a tüsző dendritikus sejtjeivel (FDK). Az M és D. immunglobulinok szintén a felszínükön helyezkednek el, a T-limfociták és makrofágok száma az elsődleges tüszőkben meglehetősen alacsony..

A szekunder tüszők reprodukciós központja a sötét zónában elhelyezett robbantásokból (centrblastokból) és az azokból képződő centrocitákból áll, amelyek a világos zónában helyezkednek el. A tenyészközpont körül egy köpenynek nevezett follikuláris készülék található. Kis B-sejteket és naiv limfocitákat, valamint kis mennyiségű retikulocitát, makrofágot és limfoblastot tartalmaz, különböző számú kis T-sejt.

Forma szerint a köpeny aszimmetrikus: a periféria oldalán egy vastagodás kupakként van ábrázolva, hátul pedig a köpeny elvékonyodása. A köpeny és a fényzóna határán van egy hely, amelyen keresztül éretlen plazmociták hagyják el a tüszőt.

Fő funkciók

A nyirok tüszők működésének célja a test helyi immunitásának fenntartása, és ez a következő folyamatok miatt történik:

Az elsődleges és legfontosabb perifériás szerv a nyirok tüsző, amely az elsők között lép fel az idegen mikroorganizmusok elleni küzdelemben..

Lehetséges változások

A kórokozó patogén behatolása révén az emberi testbe a száj és az orr üregein keresztül, a kifejezett gyulladásos folyamat miatt aktiválódik a limfociták és makrofágok termelése. Ez a nyirok tüszők növekedéséhez és a bőrpírhoz vezet.

Leggyakrabban az ilyen változásokat olyan kóros állapotokban figyelik meg, mint például:

  • Akut vagy krónikus faringitisz akut stádiumban.
  • Krónikus mandulagyulladás akut vagy súlyosbodása.
  • Akut gégegyulladás.

A limfoid tüszők szerkezetének megváltoztatásakor, gyulladásuknak mindig figyelmeztetnie kell a beteget a fenti betegségekre, és arra kell készítenie kvalifikált orvosi segítséget..

Csoportos lymphoid tüszők

A belek nyálkahártyáinak, valamint a gége, a hörgők és az urogenitális szervek hámja alatt a nyirokszövet képződményei vannak egyetlen tüsző vagy ezek gyűjteménye formájában. A tüszők felhalmozódása a vékonybélben a legtöbb. Csoportos limfoid tüszőknek vagy tollas plakkoknak hívják őket..

A "plakk" lokalizációjának területén a nyálkahártya kupola alakú kiemelkedést képez. A csoportos limfoid tüszők, mint más limfoid képződmények, B- és T-sejt zónákkal rendelkeznek (2. ábra). A B-zónát a tüszők felhalmozódása reprezentálja, amelyeket B-limfociták laknak fel és mélyen a nyálkahártyán helyezkednek el. A T-zóna elfoglalja a follikuláris teret, ahol a magas endotéliumú venulák találhatók, és mélyebben terjed a tüszők alatt, ahol az artéria áthalad. Az ezen a zónában domináló T-limfociták mellett az IDK-k is itt helyezkednek el. Az epitélium és az epiteliális sejtekkel közvetlenül érintkező tüszők közötti kupolazónában T- és B-limfociták vannak, amelyek jelentős túlsúlyban vannak. A legtöbb B-sejt memóriacellákat tartalmaz. A plazmasejtek itt ritkák..

Ábra. 2. A tollplakk felépítése: a nyálkahártya 1 izomrétege; 2 nyirokrendszer; 3-központú tenyésztés; 4-tüsző; 5 bélpajzs; A tüszőhöz kapcsolódó 6-hám; 7-kupola; 8-M sejt; 9 kripta Liberkun.

A csoportban részt vevő B-limfociták között a limfoid tüszők többsége IgA-t hordoz a felszínén. A funkcionálisan érett ββT-sejtek (95%) dominálnak kvantitatív módon a T-limfociták között, amelyek többsége kifejezi a CD4 markert, és fele annyit, mint a CD8 marker..

A tolllepedékben naiv T- és B-limfocitákat aktiválnak és szaporodnak, valamint további differenciálódásuk módját programozzák, hogy biztosítsák a válasz kialakulását a nyálkahártyán, túlnyomórészt az IgA kialakulásával. A limfocita alapozást az epitélium biztosítja, amely a nyálkahártyát a kupola szakaszban, közvetlenül a tüsző felett fekszik, és egyedülálló mikrózott sejteket tartalmaz - M sejteket, amelyeket tüsző-asszociáló sejteknek hívnak (2,3. Ábra). Az M-sejtek felületétől a bél lumenéig olyan kis folyamatok zajlanak, amelyek számos mikro-redőt képeznek. Az M sejteknek a lumentel szemben lévő régiójában zsebek vannak, amelyeket a plazmamembrán mély invaginációi képeznek. T - és B - limfocitákat, dendritikus sejteket és makrofágokat tartalmaznak [4].

Az M-sejtek speciális funkciót látnak el - az oldott és a corpuscularis ágensek szállítását a bél lumenéből a lymphoid tüsző közepére. Az M-sejt által az endocitózis vagy fagocitózis miatt elfoglalt antigént a vezikulum segítségével a zsebbe szállítják, ahol azt a T-sejtekhez továbbítják, és onnan a subepithelialis limfoidszövetbe, ahol helyi immunválaszt indukál az A izotípus antitesteinek képződésekor..

3. ábra A bélhám M sejtjei. Két M-sejtet reszorpciós sejtek vesznek körül, baktériumok tapadnak az M-sejtek felületéhez.

Ismeretes, hogy az M-sejtek maguk is ágensek lehetnek. Ezen felül citokineket szekretálnak, amelyek segítségével a DC - T - és B - limfociták, valamint patológiás körülmények között gyulladásos sejtek (neutrofilek, eozinofilek) is működésbe lépnek. Ezen immunfunkciók végrehajtásának képessége az M-sejtekre is jellemző, amelyek a légzőrendszer, az urogenitális és a szemrendszer nyálkahártyájában helyezkednek el. Különböző lokalizációjú M-sejtek hordozzák az európai puhatestű-lektin (Ulex europeus) - UEAI - I. típusú receptorát, amely közös fenotípusos vonása. Meg kell jegyezni, hogy egyes fertőző ágensek hosszú ideig behatolhatnak és szaporodhatnak az M-sejtekben, elhalálozva, ami nekrotikus fekélyek kialakulásához vezet az epitéliumban.

Nyirokmirigy - az immunválasz területe Tudományos cikk szövege a "Fundamental Medicine" specialitásban

Alapvető orvostudományról szóló tudományos cikk absztraktja, tudományos cikk szerzője - Anna Toptygina

A T-sejt együttműködés az adaptív immunitás működésének alapelve. A közelmúltban kimutatták, hogy nem a Th2, hanem a T-follikuláris segítők (a CXCR5 receptort expresszáló CD4 + limfociták külön alcsoportja) a fő sejtek, amelyek a B-sejtek differenciálódásához szükséges jeleket továbbítják. Ez az áttekintés a T-B-sejtek kölcsönhatásának molekuláris mechanizmusait tárgyalja. A citokinek, például az interleukin (IL) -4, az interferon-y, IL-10 és IL-21, valamint a felszíni molekulák, például CD40, ICOS, SLAM és az antitest izotípusok váltásának és a szomatikus hipermutációnak a szerepét is elemezzük. A T-follikuláris segítők szabályozó hatása a B-sejtek sorsára a csíraközpontban meghatározza az antigénből származó B-sejtek differenciálódásának irányát effektor- vagy memóriasejtekké. Megvizsgáljuk a csíraközpont felépítését, a proliferációt és a sejtek migrációját, valamint az intercelluláris kölcsönhatások dinamikáját az immunválasz érési folyamatában..

Az alapgyógyászatban alkalmazott tudományos munkák hasonló témái, a tudományos munka szerzője - Anna Toptygina

A LYMPHID FOLLICLE - A IMMUN VÁLASZTÓ ÖV

A T-B-sejtek együttműködése az adaptív immunitás alapelve. A közelmúltban azt találták, hogy a fejlődő B-sejtekhez főleg a T-follikuláris segítők (a CD4 + T-sejtek egy részhalmaza expresszálják a CXCR5-receptort), nem pedig a Th2-sejtek. Jelen áttekintésben a T-B-sejtek kölcsönhatásának molekuláris mechanizmusait tárgyaljuk. A citokinek, például IL-4, IFN-γ, IL-10 és IL-21, valamint a felszíni molekulák, mint például CD40, ICOS, SLAM és mások szerepe az antitest izotípusok átváltásában és a szomatikus hipermutációt elemezzük. A T-follikuláris segítők szabályozása a B-sejtek sorsára a csíraközpontban meghatározza az antigénnel kezelt B-sejtek differenciálódásának irányát effektor- vagy memória-B-sejtekké. Új betekintést nyújtunk a csíraközpont-szervezetbe és a sejtek migrációjába, proliferációjába és interakciódinamikájába az immunreakció érlelése során.

A "Lymphoid tüsző - az immunválasz területe" témájú tudományos munka szövege

IMMUNOLÓGIA, 2012. sz

© A. P. TOPTYGINA, 2012 UDC 612.428.017.1

Lymphoid tüsző - az immunválasz területe

A citokinek laboratóriuma FBUN MNIIEM őket. G. N. Gabrichevsky (125212, Moszkva, Makarov admirális St., 10)

A T-sejt együttműködés az adaptív immunitás működésének alapelve. Nemrégiben kimutatták, hogy nem a Th2, hanem a T-follikuláris segítősejtek (a CXCR5-receptort expresszáló CD4 + limfociták külön alcsoportja) a fő sejtek, amelyek továbbítják a B-sejtek differenciálódásához szükséges jeleket. Ez az áttekintés a T-B-sejtek kölcsönhatásának molekuláris mechanizmusait tárgyalja. A citokinek, például az interleukin (IL) -4, az interferon-Y, az IL-10 és az IL-21, valamint a felszíni molekulák, például a CD40, ICOS, SLAM és az antitest izotípusok váltásának és a szomatikus hipermutációnak a szerepét is elemezzük. A T-follikuláris segítők szabályozó hatása a B-sejtek sorsára a csíraközpontban meghatározza az antigénből származó B-sejtek differenciálódásának irányát effektor- vagy memóriasejtekké. Új képet mutatunk a csíraközpont szervezéséről, a proliferációról és a sejtek migrációjáról, valamint az intercelluláris kölcsönhatások dinamikájáról az immunválasz érési folyamatában..

Kulcsszavak: follikuláris segítők, T-B sejt kölcsönhatások, IL-21, Toptygina A.P memória B sejtek.

A LYMPHID FOLLICLE - A IMMUN VÁLASZTÓ ÖV

A T-B-sejtek együttműködése az adaptív immunitás alapelve. A közelmúltban azt találták, hogy a fejlődő B-sejtekhez főleg a T-follikuláris segítők (a CD4 + T-sejtek egy részhalmaza expresszálják a CXCR5-receptort), nem pedig a Th2-sejtek. Jelen áttekintésben a T-B-sejtek kölcsönhatásának molekuláris mechanizmusait tárgyaljuk. A citokinek, például IL-4, IFN-y, IL-10 és IL-21, valamint a felszíni molekulák, például CD40, ICOS, SLAM és néhány más szerepe az antitest izotípusok átváltásában a szomatikus hipermutációt elemezzük. A T-follikuláris segítők szabályozása a B-sejtek sorsára a csíraközpontban meghatározza az antigénnel kezelt B-sejtek differenciálódásának irányát effektor- vagy memória-B-sejtekké. Új betekintést nyújtunk a csíraközpont-szervezetbe és a sejtek migrációjába, proliferációjába és interakciódinamikájába az immunreakció érlelése során.

Kulcsszavak: T-follikuláris segítők, T-B sejt kölcsönhatások, Il-21, memória B-sejtek

Mivel a limfociták legalább két alpopulációját - a T és a B sejteket - leírták, senki sem kételkedett abban, hogy legalább kétféle immunválasz létezik - T-függő és T-független. A T-függő típus bizonyította az antitest affinitás érés, az izotípusváltás és, ami a legfontosabb, az immunológiai memória kialakulásának ismert tulajdonságait. A lymphoid tüsző területén bekövetkező, a csíra centrumává alakuló eseményeket alaposan megvizsgálták és a megfelelő elmélettel keretezték [66]. A B limfocitákat segítő T-sejteket segítő sejteknek (Th) nevezték. És még a T. R. Mosmann és R. L. Coffman által 1989-ben előterjesztett Th1 / Th2 paradigma semmi esetre sem rázta meg a klasszikus elmélet alapjait. Ugyanakkor az elmúlt évtizedben a T-segítők más alpopulációit, például a Th17 [60] és a Treg [121] is leírták, a négy alpopuláció közötti átcsoportosítás eredményeként kiderült, hogy egyikük sem nyújt azonos segítséget a B-limfociták számára, amelyet eredetileg a klasszikus elméletben feltételeztek, bár van valamilyen hatása az antitesttermelésre a szintetizált citokinek révén. A helyzetet megmentette a leírt, de rosszul tanulmányozott alpopuláció, amelyet follikuláris segítőknek (Tfh) hívnak. Kiderült, hogy ő gyakorolja a B-sejt immunválaszának szabályozását és szabályozását [33, 57].

Toptygina Anna Pavlovna - Cand. édesem. Sciences, Ved. tudományos tel., tel. 8 (495) 452-18-01, fax 8 (495) 452-18-30, e-mail: toptyginaanna @ rambler.ru

A nyirokcsomó bab alakú. Kívül egy kapszula borítja, amelynek alatt van egy szinusz-csatorna, amelybe az érzéki nyirokrendszerek a konvex oldalról áramlanak, nyirkot hozva a lefolyó régióból. Ennek eredményeként a nyirok a nyirokcsomó kapujában elhelyezkedő agyi szinuszban összegyűlik a konkáv oldaláról, és kilép az efferens nyirokon. Itt, a kapunál artéria lép be a nyirokcsomóba, és egy vénába kerül a nyirokcsomó vérellátása. A kéreg és a medulla a nyirokcsomóban választódik ki. A nyirokcsomók agy területe agyszálakat tartalmaz, amelyekben nagyszámú plazma sejt és memória B-sejt (Bm) halmozódik fel. A kortikális réteg külső részén lekerekített formációk vannak - limfoid tüszők. Ez egy B-sejt zóna. A T-sejt zóna mélyebb, a parakortikális rétegben. A kapilláris utáni venulákat veszi körül, amelyeken keresztül a limfociták vándorolnak a véráramból a nyirokcsomóba. A tüszők és a parakortikális zónán kívüli helyet mind a T-, mind a B-limfociták vegyes populációja foglalja el. A limfoid tüszők a lépben, a függelékben, a mandulákban és a Peyer-tapaszokban is megtalálhatók [66, 94].

Kemokinek és receptorai. A CCL19 és CCL21 kemokinek vonzó naiv T-limfociták, amelyek a T-zóna stromális sejtjeit szintetizálják, belépnek a T-sejt zónába mind antigén bemutatása, mind homeosztatikus támogatás céljából. Ehhez a naiv T-limfociták CCR7 kemokinreceptorral rendelkeznek [39, 46]. A naiv B-limfociták a nyirokcsomó B-zónájába mozognak a CXCL13 kemokin hatására, amelyet a B-zóna follikuláris dendritikus sejtjei szintetizálnak, amelyekre a naiv B-sejtek felszínén expresszálódnak

CXCR5 receptor [7, 38, 47]. A T-sejteken először a CXCR5-et leírták az emberi perifériás vér CD4 + limfocitáinak kis alpopulációjánál [37]. Az ilyen fenotípusú sejteket nagyon gyakran találták az emberi mandulák szövetében, elsősorban a lymphoid tüszőkben és a csíraközpontokban találhatóak [37]. A CD4 + limfociták stimulálása az OX40 és a CD28 révén indukálta a expressziót a CXCR5 sejteken és az interleukin (IL) -4 szintézisét [36]. A CXCR5 gyorsított expresszióját antigén-specifikus Th-sejteken kimutatták, miután in vivo antigénnel kezelték őket [6]. Az emberi mandulákból izolált CXCR5 + -Th képes volt támogatni az IgG vagy IgA szintézisét, ha ugyanazon mandulákat B-limfocitákkal tenyésztették együtt [93]. Annak érdekében, hogy képesek legyenek támogatni a B-sejtek működését, a kifejezett fenotípusos különbséget a többi Th-alpopulációtól, és domináns elhelyezkedést a limfoid tüszők régiójában, a CXCR5 + -Th-t Tfh-follikuláris segítőnek nevezték [93]. A csíraközpont B-sejtjei a CXCR4 kemokinreceptort is expresszálják, amelyet a csíraközpont sötét zónájában kell elhelyezniük. A megfelelő CXCL12 kemokint (SDF-1) lokálisan sötét stroma sejtek termelik [2]. A Tfh-k szintén képesek expresszálni a CXCR4-et, azonban a follikuláris dendritikus sejtek hatására a Tfh az RGS fehérjét is expresszálja, amely gátolja a Tfh azon képességét, hogy reagáljon a CXCL12 kemokinre [30]. Ezenkívül a Tfh gyakorlatilag nem expresszálja a gyulladásgátló kemokinek, például a CCR5, CCR2 és CX3CR1 receptorokat, mivel a megfelelő ligandumok hatására a follikuláris segítők elhagyhatják a szekunder nyirokszervek B-zónáját, és eljuthatnak a gát szövetekbe és a gyulladás területeire [119]..

Kostimuláló molekulák. A kezdeti kapcsolat folyamatában számos együtt stimuláló interakció vesz részt, például ICOS-ICOSL, OX40-OX40L, CD40-CD40L és SLAM-SLAM, és néhány más.

Az aktiválás eredményeként az iCOSL expresszálódik a B-sejtek felületén, ami nélkülözhetetlen a Tfh-hoz [77]. Az ICOS - / - [1] vagy ICOSL - / - [77] knockout egerekben, valamint az ICOS hiányban szenvedő emberekben szinte nem találtak Tfh szubpopulációt, antitesttermelést, izotípusváltást és csíravonal-képződést. Éppen ellenkezőleg, ennek a molekulanak a folyamatos expressziója növeli a Tfh képződést, növeli a csíraközpontok méretét és több autoimmun patológiát jelent ilyen egerekben [111]. Az ICOS a CD4 + -Th-en indukálódik a CD28 család molekuláinak megkötése útján [102]. A jel továbbításához az ICOS-ICOSL érintkezőn P13 kináz szükséges. Ezt a jelet a Tfh-nek szüksége van az IL-21 differenciálódásának és szintézisének támogatásához [43]. Az ICOSL expressziója a B-sejteken az ICOS-sel való érintkezés után a negatív visszacsatolás típusával csökken [114].

Az OX40 molekula az összes aktivált CD4 + -on expresszálódik, de a Tfh-n az expressziós sűrűség magasabb [23]. Ennek a molekulanak egy ligandumhoz történő kötődése segít a sejteknek az apoptózis elkerülésében. A B-sejt kapcsolat szempontjából az OX40-OX40L kötés szintén fontos, de csak a plazma sejtek érése szempontjából [54].

A CD40-CD40L molekulák kölcsönhatása szükséges a B-sejtek aktiválásához, proliferációjához és túléléshez [20]. A CD40 vagy CD40L expressziójának hiánya a limfocitákon a szekunder nyirokszervekben a csíraközpontok teljes hiányához vezet [40]. Az aktivált B-sejtek könnyen apoptózisba kerülnek, a CD40 kötődése a felületükhöz segít megvédeni őket [63]. Érdekes, hogy a CD40-CD40L kapcsolat hozzájárul a B-sejtek szaporodásának fenntartásához, és zavarja a plazma-sejtek (PC-k) differenciálódását, valószínűleg a Bcl-6 faktor aktiválásának következtében [89]. A CD40-CD40L kapcsolat kétoldalú, azaz a T-sejtek számára is fontos és támogatja az aktivált Tfh túlélését [105].

A SLAM család legalább négy receptorát bemutatják a Tfh-n. Ezek valójában SlAm (CD150), CD84, Ly108 és CD229. A legfontosabbak az első kettő [16]. Kimutatták, hogy a SLAM receptorcsalád SAP adapter fehérje hiányában [95] Tfh, bár citokineket tud szekretálni [15], nem tudják megszervezni a csíraközpont kialakulását [24]. A Tfh és az indított B-sejtek közötti stabil primer kapcsolat kialakulásához az MHC II osztályú + anti-komplex expressziója a legfontosabb-

génpeptid (pMHCII) B-sejtek által és egy SAP-molekula jelenléte [88]. A molekula hiánya a csíraközpontok képződésének csökkenéséhez, a memória B-sejtek (Bm) hiányához, valamint az izotípus-váltás és az antitest-affinitás érés hiányához vezet [24, 106].

A CD57 molekula megtalálható a Th felületén is a mandula csíraközpontjában. Ezek a sejtek erősen expresszálják a CXCR5 és ICOS molekulákat, és a mandulákban a Tfh populáció körülbelül 20% -át teszik ki [14, 55, 56]. Úgy gondolják, hogy a CD57 expresszálódik a végül differenciált T- és B-limfocitákon [55, 56], ennek a molekulának a funkciója továbbra sem tisztázott. Tehát kimutatták, hogy a perifériás vérből izolált CD57 + -Th nem szintetizál olyan szükséges citokineket, mint az IL-4 és IL-10, és nem támogatja az immunoglobulinok B-sejtek általi szintézisét [5]. Ugyanakkor a mandulákból izolált CD57 + -Tfh szubpopulációját éppen ellenkezőleg, az ICOS-t és más kostimuláló molekulákat erősen expresszáló érett Tfh populációjaként jellemezték. Aktívan termeltek citokineket, és ők indukálták az izotípusváltást és az antitest affinitási érést [55, 56]. Lehetséges, hogy a vér CD57 + -Tfh alpopulációja különbözik a csíraközpontokban a CD57 + -Tfh alpopulációtól, ahol teljesen más funkciót lát el [57].

Szigorúan véve, a PD-1 molekula nem stimulátor, hanem gátolja a sejtproliferációt, de meglehetősen erősen expresszálódik a Tfh-n [119]. Úgy gondolják, hogy ez a molekula segíti a csíraközpont Tfh-jét, hogy elkerülje a felesleges proliferációt, amelyet T-sejt-receptoruk (TCR) és a peptid komplexének, valamint az MHC II. Osztályú molekula (pMHCII) komplexeinek gyakori érintkezése okozza a csíraközpont B-lymphocytáinak felszínén [44]..

A Bcl-6-Blimp-1 T- és B-limfociták differenciálódásának szabályozása. A Bcl-6 (B-sejt leukémia / lymphoma-6) és a Blimp-1 (B-limfocita által indukált érési protein 1) transzkripciós faktorok nagymértékben expresszálódnak a csíraközpont T és B limfocitáiban [58]. E két faktor hatása mind a T-, mind a B-limfocitákra gyakorolt ​​hatásukban közvetlenül ellentétes. A B-kapcsolat szempontjából a Bcl-6 kritikus a csírasejt B sejtek szaporodásában. Ugyanilyen kategorikusan ez a tényező elnyomja a sejtek DNS-ben bekövetkező bármilyen változást, ami egyaránt szükséges az antitest osztályok váltására és az affinitásuk növelésére [58]. A Bcl-6-ban hiányos egerekben nincsenek csíraközpontok B-sejtjei, és az antitest-affinitás nem érett [27, 103, 117]. Ezen túlmenően az ilyen egerek B limfocitái gyakorlatilag nem képesek differenciálódni az MS-ben és antitesteket szekretálnak [104, 117]. Csak a Bcl-6 - / - állatok vérében találhatók specifikus ellenanyagok nyomai, mivel a hosszú élettartamú MS-t egyáltalán nem képezik [103]. Ezzel ellentétben azokban az egerekben, amelyek in vivo konstitutív módon expresszálják a Bcl-6-at, erősen megnövekedett csíraközpontok alakulnak ki [17].

Az MS differenciálódásához a Blimp-1 [97, 98] jelenléte ugyanolyan szükséges, mint a Bcl-6 hiánya [58, 98]. A Blimp-1 nagymértékben expresszálódik az MS-ben és számos gént szabályoz, amelyek szükségesek az MS differenciálódásához, beleértve az Xbp1-et, amely indukálja a sejt szekréciós berendezésének kialakulását; ez utóbbi nagyszámú antitest előállításához szükséges [90, 96]. A Blimp-1 gátolja a sejtproliferációban részt vevő géneket is, mint például a Myc és a Bcl-6 [62, 98]. A Blimp-1-ben genetikailag hiányos egerekben az érett B-sejtek képessége elkülönülni mind a rövid, mind a hosszú élettartamú MS-kké különbözik, ami specifikus antitestek gyakorlatilag eltűnéséhez vezet a vérből [97]. Ugyanakkor az ilyen egerek nyirokcsomóiban a csíraközpontok mérete nem változik, és a Bm továbbra is kialakul [97]. Alapvetően azt mondhatjuk, hogy az immunválasz B-sejt komponense számára a Bcl-6 a csíraközpont fő szervezője, a csíraközpont B-limfocitáinak proliferációjának és a Bm képződésének szabályozója, míg a Blimp-1 az MS differenciációjának fő szabályozója. Ez a két transzkripciós faktor nemcsak az ellenkező hatást gyakorolja a B-sejtekre, hanem kölcsönösen elnyomják egymást. Így a Bcl-6 fehérje képes Prdml-hez kötődni és közvetlenül gátolni a Blimp-1 expresszióját [41, 72, 104], ami a csíraközpont kialakulásához és az MS differenciálódásának gátlásához vezet [58]. Ezzel szemben a Blimp-1 képes megkötni a Bcl-6-at, amely stimulálja

IMMUNOLÓGIA, 2012. sz

Az MS kialakulása gátolja a csíraközpont B sejtek fejlődését is [68, 98]. A fentiek alapján úgy gondoljuk, hogy a Bcl-6 és a Blimp-1 antagonizmusa erőteljes mechanizmus a B-limfocita sorsának megválasztására: differenciálódni fog-e B-sejt effektorba, azaz MS-ben vagy B-ben.

Az utóbbi években kimutatták, hogy a bcl-6 is a fő megkülönböztető tényező a Tfh alpopulációban [52, 78, 118], és a Blimp-1 elnyomja a Tfh differenciálódást [52].A Bcl-6 folyamatos expressziója egerekben in vivo szinte teljes A CD4 + sejtek differenciálódása Tfh-ként [52]. Ezek a Tfh hatalmas csíraközpontok kialakulását idézik elő a szekunder nyirok szervekben és az antigén-specifikus antitestek magas titerét.52 Ezzel szemben a Bcl-6 - / - knockout egerekben a CD4 + limfociták gyakorlatilag nem képesek differenciálódni a Tfh-ban. [52, 78, 118] Az immunizált immunitás miatt az ilyen egerek CD4 + sejtjei proliferációba lépnek, de nem képesek megszervezni a csíraközpont kialakulását [52, 78, 118]. A Bcl-6 kiütés ilyen drámai következményei ellenére más CD4 + alpopulációk egyáltalán nem szenvednek ennek a proteinnek a hiányában [52, 78, 118.] Ráadásul kiderült, hogy az összes antigén-specifikus CD4 + limfocita csak Tfh expresszálja a Bcl-6-at [57], míg az olyan jól ismert alpopulációk, mint a T A h1, Th2, Th17 és Treg ezzel szemben magas szintű Blimp-1-et expresszálnak [35, 52, 65]. A Blimp-1 egerek konstitutív expressziójában a Bcl-6 és a Tfh differenciálódása blokkolva van, míg a CD4 + sejtek más alpopulációinak differenciálódása nem romlik [52]. Az ilyen egerekben nem alakulnak ki csíra-centrumok, és a specifikus antitestek szignifikáns csökkenését figyelték meg [52]. Ennek megfelelően szinte az összes CD4 + sejt in vivo differenciálódik a Tfh-ben a Blimp-1 knockout egerekben [52]. Kiderült továbbá, hogy a Bcl-6 képes gátolni a CD4 + limfociták más alpopulációinak kialakításához szükséges transzkripciós faktorokat, például a T-bet, amely szükséges a Th1, a GATA-3 megkülönböztetéséhez Th2 és RoRyt, illetve a Th17 számára [78]. Azt is kimutatták, hogy mivel a Blimp-1 erősen expresszálódik ezekben az alpopulációkban, és a Bcl-6 antagonista módon gátolja a Blimp-1-et, ez a mechanizmus felhasználható a CD4 + sejtek Bcl-6 differenciálódásának gátlására a Tfh-től eltérő irányban is [52].. Tehát úgy tűnik, hogy a Bcl-6 - Blimp-1 transzkripciós faktorok egy univerzális mechanizmus a sejtek különféle alpopulációinak differenciálódásának szabályozására, különféle effektor cellák (Blimp-1) vagy memóriacellák (Bcl-6) kialakulása irányában [ 25].

IL-21 és más citokinek. Az IL-21 azon citokinek családjába tartozik, amelyek a jelet egy közös y láncon keresztül továbbítják, és szerkezeti homológiájuk van az IL-2, IL-4 és IL-15-vel [82]. Kezdetben az IL-21-et az aktivált T-sejtek felülúszójában találták [82]. A további vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a Th17, Tfh, NK és NKT sejtek szintén szintetizálják [21, 22, 76]. Az IL-21 (IL-21R) receptor egy egyedi a-láncból és egy közös y-láncból [80] áll, a jelátvitelt a STAT3 molekula közvetíti [9]. In vivo és in vitro vizsgálatok megmutatták az IL-21 kulcsszerepet a limfociták különféle alpopulációinak aktiválásában, differenciálódásában és életképességének fenntartásában. Az IL-21 azon képessége, hogy fokozza a T-sejt proliferációt, különbözik az IL-2-től vagy az IL-15-től, mivel önmagában nem indukálja a proliferációt TCR-en keresztüli jel hiányában [82]. Nagy mennyiségű Tfh szintetizálja az IL-21-et [77, 119]. Az IL-21 a legerősebben befolyásolja a B-sejtek differenciálódását MS-ben [31]. Érdekes módon az IL-21 aktiválja mind a Bcl-6, mind a Blimp-1-et [81], és hozzájárulhat a B-limfociták szaporodásához a csíraközpontokban. Lehetséges, hogy a Bcl-6 aktiválása a CD40L-en és az IL-21-en keresztüli szignálok kombinációjára reagálva történik, és a Blimp-1 csak az IL-21-en aktiválódik [26]. Nemrégiben kimutatták, hogy az IL-21 rendkívül fontos a Tfh képződés kezdeti szakaszában, mivel képes a kemokinreceptorok expresszióját CCR7-ről CXCR5-re váltani [57].

Az IL-6 fontos szerepe az antitesttermelésben jól ismert. A csíraközpontban ennek a citokinnak a fő termelője a follikuláris dendritikus sejtek [101]. Az IL-6 receptorokat a Tfh felületén expresszáltatják [119]. Az IL-6-ból származó jel fokozza a Bcl-6 expresszióját, amely hozzájárul az ehhez

a B-limfociták szaporodása és a Tfh differenciálódása, azonban knockout egerekben az IL-6 funkciók többnyire átfedésben vannak az IL-21 miatt [59].

Az IL-21 és IL-6 mellett vannak más citokinek, amelyek indukálják a B-sejtek proliferációját és differenciálódását, például IL-2, IL-10 és IL-4. Kezdetben az IL-4-et a B-sejtek túlélésének és differenciálódásának tényezőjeként, majd a fő Th2-citokinként azonosították [51]. Most azonban bebizonyosodott, hogy a Tfh és nem a Th2 szükségesek a B-sejtek fejlődéséhez és éréséhez [77]. Ennek ellenére azt találtuk, hogy az IL-4 szintézise a csíraközpontokban zajlik. Mivel az IL-4, IL-10, interferon (IFN) -y és még az IL-17 is megtalálható a csíraközpontban, felmerült az a gondolat, hogy a Tfh alpopuláción belül vannak Tfh1, Tfh2, Tfh17 stb. Szubpopulációk. Az idő a következő verzióra hajlik: A Tfh szintén előállíthat más citokineket [26]. A közelmúltban kimutatták, hogy a szaporítóközpontok Tfh-je képes függetlenül szintetizálni az IL-4-et, ez a szintézis a SLAM-molekulák kötésétől függ, SAP-mediált, és különbözik az IL-4 Th2 szintézisétől [119]. Ezen felül az IL-4 anti-apoptotikus hatással van a csíraközpont B limfocitáira. A tény az, hogy a germális központ B-sejtek kevés Bcl-2 molekulát és magas Fas-t expresszálnak. Az IL-4 képes segíteni a B-sejteket az apoptózis elkerülésében, mivel indukálja a benne lévő Bcl-2 családba tartozó Bcl-XL molekulák szintézisét [116]. Kimutatták, hogy a csíraközpontokban vannak olyan segítők, akik IFN-y-t termelnek, amelyek befolyásolhatják az izotípusváltást [99]. Mint az IL-17, ez a citokin szintén szintetizálható CXCR5 + ICOShi-Tfh segítségével [11]. Sőt, még a Treg szuppresszor aktivitását is, amely a FoxP3-on keresztül következik be és elnyomja az antitesttermelést, találták a csíraközpontokban [61].

Affinitás érés és izotípus váltás. A csíraközpontban történő fejlődésének folyamatában az antigénnel aktivált B-sejtek átmennek a klonális proliferáció, az immunoglobulin gének V régióinak szomatikus hipermutációja és az izotípusváltás szakaszaion. Az utolsó két folyamat a DNS-változásokhoz kapcsolódik [58, 66]. A szomatikus hipermutáció eredményeként pontmutációk fordulnak elő a V gének antigént felismerő részében, és az izotípusváltás az antitestek osztályának megváltozásával jár (IgM-ről IgG-re, IgA-ra vagy IgE-re) [100].

Sok citokin képes részt venni az izotípusváltásban. Köztudott, hogy egerekben az IL-4 az IgG1 elleni antitestek szintézisét, az IFN-y az IgG2a-ra váltja [107]. Emberekben az IL-4 elsősorban IgE-választ indukál, az IL-10 IgG-választ válthat ki, különösen az IgG3 és IgG1, a TGF-P1, APRIL és IL-10 pedig az IgA-t [32, 87]. Ezenkívül megjegyeztük, hogy az IFN-y gátolja az izotípusváltás folyamatát [87]. Ez is hozzájárul az IL-21 izotípusváltáshoz. Ez a citokin váltást vált ki az antitestek IgG3, IgG1 és IgA osztályaiba [8, 86]; az IL-4-sel együtt az IgE helyett az IgG1 antitestek termelődését is elősegíti [91]..

Mind az izotípusváltás, mind a hipersomatikus mutációk az aktiválás által kiváltott citytiin-dezamináz (AID) enzim felhasználásával fordulnak elő, amely csírasejt-központ B-sejtekben expresszálódik. Az AID átalakítja a dezoxycytidint deoxiuridinné az immunoglobulin génekben. Ez utóbbit a kromoszóma-javító enzimek idegen, mutáns régiónak tekintik, eltávolítják és helyettesítik más bázissal, ami mutációhoz vezet [28, 85]. Ugyanaz az enzim okozza az antitest izotípusok váltását, megtámadva azt a régiót, amely megelőzi a különféle típusú állandó régiókat kódoló exonokat [75, 83].

Ezenkívül a szabályozás epigenetikus szinten is végrehajtható. Így kimutatták, hogy a miRNS 155, amely számos gén transzkripciójában részt vesz, szintén befolyásolja az izotípusváltást. A knockout B-sejtek, amelyek elvesztették a miRNS 155-et, nem tudtak előállítani nagy affinitású IgG1 antitesteket, bár az AID expressziója normális volt [109].

Elsődleges felismerés és migráció. Idegen antigén bevétele a dendritikus sejtek (DC) érését indítja el. Az afferens nyirokon keresztül jutva a DC átjut a nyirokcsomó T-zónájába, és megkezdi a CCL19 és CCL21 fokozott termelését. Befolyása alatt

Ezen kemokinek közül a naiv T-limfociták a DC felé rohannak, ahol a DC membránon expresszált pMHCII komplexet felismerik a TCR-nél naiv T-limfociták. Meg kell jegyezni, hogy az ilyen felismerés még nem jelent antigént a szó szűk értelemben. A királyt egy retinue játssza. Csak az olyan kostimuláló molekulák, mint például a CD28-CD80 / 86 és mások összekapcsolása az antigén felismerést mutatja be. Fontos megemlíteni, hogy egy másik kostimulációs molekulakészletnek az antigénfelismerési folyamathoz történő csatlakoztatása eltérő reakcióhoz vezet, amelyet az alábbiakban tárgyalunk. Az antigént prezentáló DC és a naiv CD4 + limfocita közötti kapcsolat legalább 6 órán keresztül tart [19]. Az antigén bemutatása eredményeként a kiválasztott klónok aktiválódnak és proliferálódnak. Ezen sejtek sorsa azonban nem ugyanaz. Kimutatták, hogy a TCR affinitása szignifikáns hatást gyakorol [67]. Ugyanakkor az effektor Ths a nyirokcsomók T-zónájában marad, erősen expresszálja a CD62L-t és a CCR7-t, és alacsony affinitású TCR-vel rendelkezik. A CD62L és CCR7 csökkent expressziója és a közbenső TCR affinitás az ilyen Th kivándorlásához vezet a nyirokcsomóból. A Tfh magas affinitású TCR-t mutat [35]. Alacsony CD62L és CCR7 szintje mellett a Tfh expresszálja a CXCR5 receptorokat, lehetővé téve számukra, hogy a nyirokcsomó B-zónájába vándoroljanak [6, 112].

A naiv B-sejtek felismerik az oldható vagy a sejtfelülettel társított, például a makrofágok antigént az immunoglobulin B típusú sejtreceptor (BCR) segítségével. Ezután a B-limfociták internalizálják és feldolgozzák az antigént, és felületükön bemutatják a pMHCII komplexet. Az antigénnek a BCR-vel való kölcsönhatása a B-sejtek aktiválásához, a kostimulációs molekulák fokozott expressziójához és az ilyen sejteknek a T-zóna határához vezető mozgásához vezet [11]. Különösen érdekes, hogy egy ilyen antigénnel aktivált B-sejt elkezdi expresszálni a CCR7-t, miközben fenntartja a CXCR5 expresszióját, ami lehetővé teszi az aktivált B-sejt számára, hogy megközelítse a T- és B-sávok határát [29]. A nyirokcsomó T- és B-zónáinak határánál ismeri fel a pMHCII komplexet az aktivált B-sejtek felületén TCR-aktivált Tfh alkalmazásával [66, 70, 121]. Figyelemre méltó, hogy ez az első érintkezés egy B- és egy T-sejt között zajlik, úgy tűnik, hogy párokat képeznek, amelyet az angol nyelvben a „monogamous contact” kifejezés tükröz [35]. Az érintkezés kb. 1 órán át tart, amelynek során a B-sejt aktívan vezeti a T-sejtet vele érintkezésbe a limfoid tüszőbe [79]. Ez az elsődleges kapcsolat elengedhetetlen mind az aktivált B-sejtek, mind a Tfh számára. Ilyen érintkezés nélkül az antigénből származó B-limfociták apoptózisba kerülnek anélkül, hogy átmennének a klonális proliferáció vagy differenciálódás szakaszában az MS-ben [71]. A Tfh számára azonban ez a kapcsolat nagyon fontos, mivel még nem fejezték be formájukat. Elsődleges felismerés nélkül a Tfh is meghal, anélkül hogy befejezné differenciálódási ciklusukat [52, 79].

Primer immunválasz. Az aktivált B-limfociták és a Tfh érintkezésének eredményeként a B-sejt választást választ: további differenciálódást rövid élettartamú MS-vé (extrafollicularis fejlődési útvonal), vagy a csíraközpont további kialakulását és ezt követő érlelését memóriacellákba. Ha a választás az extrafollicularis fejlődési út mellett történik, akkor a kapott MS antitesteket szintetizál egy változatlan, nem hiperszomatikus mutációval rendelkező antigénkötő régióval, amelyet alacsony affinitásukban fejeznek ki [71]. Ennek ellenére izotípusváltás történik, és az elsődleges immunválasz eredményeként kialakult antitesteket mind az immunoglobulinok mind a négy osztálya képviseli (IgM, IgG, IgA vagy IgE) [70]. Korábban kimutatták, hogy az antitestek izotípusainak átváltási folyamata mind az extrafollicularis régióban, mind a csíra centrumában megtörténik [50]. Ezt a folyamatot alternatívaként a Tfh szabályozza citokinek és kostimulációs molekulák alkalmazásával [35]. A B-sejt további fejlődési útjának megválasztásával összefüggésben áll a transzkripciós faktorok aktivitásának Bcl-6-ról Blimp-1-re történő váltása [98]. A B-sejtek MS-be történő transzformációjának folyamatát részletesen in vitro vizsgálták [53]. Kiderült, hogy a legjobb módszer az MS kialakulása a stimuláció három szakaszában. Először a stimuláció CD40-en, CpG-n és a Th és az által kiválasztott citokinek révén

makrofágok (IL-2, IL-10 és mások). Ez a hatás aktiválja az NFkb-t és indukálja az IRF4-et, ami a Blimp-1 indukciójához és a Bcl-6 elnyomásához vezet. Az IRF4 gén expresszió szorosan kapcsolódik az AICDA gén expresszióhoz. AID-terméke közvetlenül foglalkozik az izotípusváltással. Az izotípus antitestek cseréjének folyamata a Tfh által termelt citokinek kombinációjától is függ. Az IL-21 mellett az IL-4, az IL-10 és néhány más citokin is részt vesz ebben a folyamatban, és az IFN-y éppen ellenkezőleg, gátolja az izotípus váltás folyamatát [87]. Az MS indukciójának második szakaszában ki kell zárni a CD40-en keresztüli aktiválást és hozzáadni az IL-6-ot. Ez tovább javítja a jelátvitelt a STAT3-on keresztül. A végső szakaszban az IL-2-t, az IL-10-et el kell távolítani, és IL-6-ot, IFN-a-t és IL-15-et kell hozzáadni [53]. A kapott in vitro SM-k fenotípusukban megfelelnek az egészséges donorok véréből izolált SM-eknek, amelyeket in vivo immunizáltak. Ha az első szakasz nyilvánvalóan megfelel a naiv B-sejtek antigénnel történő primitálásának és a Tfh-vel történő elsődleges érintkezésének folyamatának, akkor a következő szakaszok az extrafollicularis térben lévő sejtek mikrokörnyezetétől függenek. Érdekes, hogy az SAP hiányában a SLAM receptorcsalád egy adaptermolekulája, amely felelős a T-B adhéziójáért és a hosszú távú sejtkontaktus fenntartásáért, megszakad a csíraközpontok kialakulása, a Bm és a hosszú élettartamú MS kialakulása, ami a specifikus antitestek számának hirtelen csökkenéséhez vezet [88]. Éppen ellenkezőleg, az MS fejlődésének extrafollicularis útja érintetlen marad, ami provokálja az antigénre adott primer immunválasz kialakulását, azonban a szintetizált antitesteket alacsony affinitás jellemzi, mivel a szomatikus hipermutációk stádiuma nem jellemző az elsődleges immunválaszra, és főként az IgM osztályba tartoznak. Ezen felül az MS gyorsan apoptózison megy keresztül, és a specifikus immunválasz rövid élettartamú [24]. Ezek a megfigyelések közvetetten megerősítik a fenti in vitro vizsgálat eredményeit, nevezetesen: a CD40-CD40L-en keresztüli szoros T-B-sejt-érintkezésre csak az MS indukciójának nagyon korai szakaszában van szükség, majd a citokineket az eljárás végzi. Ez történik az elsődleges immunválasz extrafollikuláris részében..

Az immunológiai memória kialakulása. Egy másik fejlesztési út magában foglalja a szaporodási központ fejlesztését. Ez az út kezdődik az antigén-specifikus B-limfociták vonzásával és hatalmas kiterjedésével a limfoid tüsző zónájába. Feltételezzük, hogy a BCR affinitása a Tfh-vel való kezdeti érintkezéskor befolyásolja a sejtek kiválasztását a csíraközpontban a transzformációs ciklusba való belépéshez [84]. Nyilvánvaló, hogy ez közvetett hatás, mivel a B-sejt és a Tfh közötti stabil kapcsolatot a SLAM-receptorok is végzik, és ez lehetővé teszi a B-limfocita számára, hogy szó szerint vezesse partnerét, amint azt korábban már említettük, a T-B-sejt kapcsolat „monogám”, a nyiroküsző közepére. Ezen túlmenően, amint fentebb említettük, egy B-sejt sorsának megválasztását (rövid élettartamúvá válni, vagy hosszú élettartamú MS-ként vagy Bm-re differenciálni) a Bcl-6 vagy a Blimp-1 transzkripciós faktor antagonistáinak expressziója határozza meg. Ha a Blimp-1 aktivációja rövid érintkezést igényel a Tfh-fel, és akkor mind a Tfh-vel, sem annak fő citokinnel, az IL-21-vel [53] nincs érintkezés, a Bcl-6 indukciójához, éppen ellenkezőleg, hosszú érintkezés szükséges a Tfh-vel a CD40-en keresztül CD40L és az IL-21 további stimulálása [26].

A csíraközpontban a szinusz pereménél közelebb található fényes zóna és a parakortikális régióhoz közelebb eső sötét zóna jól megkülönböztethető. Többnyire a Tfh a fényzónában található [13, 66], ahol a CXCL13 kemokint szintetizáló follikuláris DC-k is megtalálhatók, amelyeknek a Tfh-nek CXCR5 receptorja van. Korábban kimutatták, hogy az antigén-specifikus Tfh 7 nap után megjelenik a prefollicularis régiókban, és 9 nappal az immunizálás után összegyűlik a csíraközpontban [69]. Ugyanakkor nem minden antigén-specifikus Tfh található a csíraközpontokban [73]. Ezen klonotípusok további megfigyelése során kiderült, hogy Tfh a memória, és a fejlődéshez nem szükséges, hogy a csíraközpontokban legyenek [120]. A Tfh szerepe a szaporodási központ kialakulásában még mindig nem tisztázott. Kimutatták, hogy a csíraközpont Tfh nélkül is kialakulhat [110]. Egy ilyen csíraközpont azonban gyorsan összeomláson megy át, anélkül, hogy szomatikus hipermutációkkal járna

IMMUNOLÓGIA, 2012. sz

BCR [42]. Érdekes, hogy a Tfh többször érintkezik a pMHCII komplex TCR általi felismerésével, amelyet a csíraközpont B sejtjei mutatnak be. Általában az ilyen érintkezés után a T-sejtek aktívan szaporodni kezdenek, de a Tfh nem szaporodik a csíraközpontban. Ennek oka a PD-1 és BTLA molekulák magas expressziója a felszínen. Ezen molekuláknak a megfelelő ligandumokhoz történő kötődése B-sejteken gátolja a Tfh proliferációját [119].

A csíraközpontban történő érés során a B-sejtek egymás után kerülnek érintkezésbe a follikuláris DC-kkel. A CD40-CD40L molekulák részt vesznek az érintkezési folyamatban. Ugyanakkor az opszionizált antigén, amelyet a follikuláris DC képvisel, kötődik az Fc receptoron vagy a komplementkomponensek receptorán keresztül [71]. Ezenkívül a világos zónában ismételten a csíra-centrum B-sejtek érintkezésbe kerülnek a Tfh-vel, ami indukálja a B-sejtek klonális proliferációját, hiperszomatikus BCR mutációkat és a termelt antitestek izotípusváltását, főként a sötét zónában [35]. A Tfh-del való érintkezés eredményeként a B-sejtek ismét arra kényszerülnek, hogy döntjenek a további differenciálódásról Bm-ben vagy hosszú élettartamú SM-ben. Kimutatták, hogy a B-sejtek sorsát ismét befolyásolja egy pár alternatívan expresszált Bcl-6 vagy Blimp-1 transzkripciós faktor. A Blimp-1 expresszió megkülönböztetést eredményez hosszú élettartamú SM-ként. Ezek a B-memória effektorai, amelyek évekig szintetizálják a védő antitesteket. Éppen ellenkezőleg, a Bcl-6 expressziója provokálja a Bm kialakulását, amelyet a B-sejt memória központi egységének lehet tekinteni, megújítva a hosszú életű MS populációját [71]. Ezenkívül a Tfh részt vesz a B-sejtek egy másik választásában, nevezetesen: továbbra is differenciálódnak-e vagy apoptózisba kerülnek. A B-sejtek felületén nagymértékben expresszálódik a Fas-molekulán, a Tfh-nél pedig ligandumán. Ha a csíraközpont B-limfocita a Tfh-vel való érintkezéskor nem kap további antiapoptotikus szignált, akkor a sejthalál program aktiválódik. Ilyen kiegészítő jel az IL-4, amely indukálja a Bcl-2 család anti-apoptotikus molekuláinak szintézisét egy B-sejtben [116]. Az apoptózis elleni védelem után a csíraközpont B-sejt folytatja receptor-affinitása proliferációjának, differenciálódásának és érlelésének a programját. Ez a folyamat sok napot és hetet vesz igénybe, és több tucat G-sejtgeneráción át halad át [26].

A csíraközpontban a Tfh és a B-sejt „monogám” párokat alkotnak. Kimutatták, hogy a Tfh által egy ilyen párban kiválasztott citokinek spektruma arra utasítja a partner B-sejtet, amelyen az izotípus van, az antitest szintézis átváltására. Tehát az egerekben a következőt találták: ha a Tfh szintetizálja az IL-4-et, akkor a partner B-sejt szintetizálja az IgG1-et, és ha a Tfh IFN-y-t termel, akkor a B-sejt az IgG2a-t szintetizálja [91]..

A sejtek mozgása a csíraközpontban. A csíraközpont kialakulásának folyamata az antigénből származó B-sejtek hatalmas vándorlásával kezdődik, amelyet Tfh kísér a limfoid tüsző középpontjába, ahol ezek a B-limfociták aktívan szaporodni kezdenek, follikuláris DC-kkel is érintkezve [64, 113]. Ennek eredményeként két zónát különböztetünk meg: a könnyűt, amelyben a follicularis DC-k, a motívum Tfh-k, a csíraközpont motilis B-limfocitái alacsony CXCR4 expresszióval vannak ábrázolva, apoptotikus testek, makrofágok, fagocitikus sejtek apoptózis termékei és sötét, amelyek sztróma sejteket, motilit, aktívan proliferáló CXCR4hi B limfocitákat, apoptotikus termékeket és makrofágokat is [2]. Meg kell jegyezni, hogy a csíraközpont világos zónájának follikuláris DC-je különbözik az elsődleges tüsző follikuláris DC-jétől. Különösen szignifikánsan nagyobb mennyiségben expresszálják a VCAM-1-et és az FCyRIIB-t [10]. Úgy gondolják, hogy az aktívan szaporodó sejtek egyszerűen elmozdulnak a follikuláris DC-ktől, és sötét zónát képeznek [113]. A lépben a fényzóna közelebb áll a szinuszhoz, a nyirokcsomókhoz - közelebb a kapszulához, a függelékhez, a mandulákhoz és a Peyer-tapaszokhoz - közelebb a nyálkahártyához, mindenesetre úgy, hogy az immunkomplexek formájában lévő antigén könnyen és gyorsan bejuthasson a csíra fényzónájába. központok [3]. A stróma sejtek, bár nem képeznek sűrű hálózatot a csíraközpont sötét zónájában, aktívan szintetizálják a CXCL12-et, egy olyan kemokint, amely itt vonzza a B-limfocitákat, amely ex-

a receptora meg van nyomva - CXCR4 [2]. Ezzel szemben a follikuláris DC-k által termelt CXCL13 leginkább a fényes zónára jellemző, ahol a CXCR5-et expresszáló sejtek össze vannak állítva [2]. Érdekes, hogy a CXCR4 receptor csak a sötét zóna B-sejtjein expresszálódik erősen, míg a CX-CR5 egyaránt jelen van mind a sötét, mind a világos zóna B-sejtjein, valamint a Tfh-n [2]..

Számos megfigyelés alapján J. C. MacLen-nan 1994-ben egy modellt terjesztett elő a szaporodási központ működésére. A csíraközpont sötét zónájának B-sejtjei, úgynevezett centroblastok, mivel a mitózis folyamatban vannak, elveszítik immunoglobulin receptorjaikat. A szaporodással együtt hipersomatikus mutációk alakulnak ki. Ezután a centroblast elhagyja a mitotikus ciklust, helyreállítja a már mutált immunoglobulin receptorokat, és miután kicsi centrocitává vált, a fényzónába küldi. Itt kap egy adag antigént a follikuláris DC-ből. Néhány elégtelen affinitású receptorokkal rendelkező centrociták apoptózisba kerülnek, és a fagociták felszívódnak. A kiválasztott B-sejtek az antigént mutatják a könnyű zóna T-segítőinek, amelyek növelik a B-sejtek túlélését és hozzájárulnak fejlődésükhöz MS-ben vagy Bm-ben [66]. A későbbi tanulmányok eredményei azonban korrigálták ezt a modellt. Különösen kimutatták, hogy a B-sejtek rendkívül mobilok. Aktívan mozognak mind sötétben, mind a világítási zónában [3, 49]. Váratlan volt megfigyelni, hogy a proliferáló sejtek, legalábbis az S fázisban lévő sejtek, a fényzónában is megtalálhatók [3]. Különböző módszerekkel kimutatták, hogy a B-sejtek aktívan mozognak elsősorban a sötét zónából a fénybe (N. Beltman, 2011), de vannak fordított mozgások is [3, 49, 64]. Kimutatták, hogy a sötét zónából származó B sejtek kb. 50% -a 4-6 órán belül költözött a világos zónába [108]. Azt is megfigyelték, hogy a sejtciklus körülbelül 8-14 órát vesz igénybe [3, 49], ezért lehetséges, hogy a sötét zónában mitózist indító és a világos zónában befejeződött sejtek migrálhatnak a fényzónába. A mechanizmus, amely lehetővé teszi a B-sejtek mozgását a sötét zónából a fénybe, a CXCR4 expressziójának csökkenése volt, és ennek megfelelően ennek a receptornak a fokozott expressziójára van szükség ahhoz, hogy a világos zónából a sötétbe mozogjon..

Ami a centrblastok és a centrociták felszínén az Ig expressziójának különböző szintjeit illeti, a további vizsgálatok eredményei nem erősítették meg ezt a feltételezést [113, 115]. Azt a feltételezést, hogy a szomatikus hipermutációk a sötét zónában fordulnak elő, megerősíti az a tény, hogy az AID, a mutációkhoz és az izotípusváltáshoz szükséges enzim valóban elsősorban a sötét zóna B limfocitáiban expresszálódik [18], és gyakorlatilag nem volt kimutatható a B fényzóna sejtekben. [74].

A klasszikus modellben a B-limfociták szelekciója során a centrociták szelektív kötődése során nagy affinitást mutattak BCR-jükre a follikuláris DC-khez. További vizsgálatok kimutatták, hogy noha az immunkomplexek szükségesek a nagy affinitású BCR-vel rendelkező B-limfociták hatékony kiválasztásához, hiányuk nem befolyásolja a csíraközpontok működését [48]. Sőt, kiderült, hogy a B-sejtek valóban gyorsan vándorolnak a follikuláris DC és a makrofágok hálózatába, de a közöttük lévő kapcsolatok rövid életűek. Nyilvánvaló, hogy a B-sejtek az Fc-receptoroknál immunkomplexek formájában bemutatott antigént és a follikuláris DC és a makrofágok komplementkomponenseinek receptorait [3, 49]. Ezenkívül megfigyeltük a follikuláris B-sejtek és a naiv limfociták egyetlen átmenetet a follikuláris köpenyből a csíraközpontba és fordítva. Úgy gondolják, hogy ezáltal növekszik a genetikai sokféleség a nagy affinitású immunválasz kialakulásához [3].

Összefoglalva a fenti kutatási eredményeket, kissé részletesebben részletezhetjük a csíraközpontban zajló események kezdeti modelljét. A mitózisba való belépés után a B-sejtek felhalmozódnak a csíraközpont sötét zónájában. Ebben az időszakban szomatikus mutációk és izotípus-váltás is előfordul. Ezen B-sejtek egy része közvetlenül a sötét zónában apoptózisba kerülhet, például túl sok mutáció vagy olyan homeosztatikus mechanizmusok miatt, amelyek nem teszik lehetővé a csíraközpont végtelen növekedését. Ezt bizonyítja az apoptotikus bika és a makrofágok sötétben való jelenléte

zóna [3]. Néhány órával a sejtek belépése után a mitotikus ciklus G1 fázisába a CXCR4 expresszió csökken a felületén. A cella már nem tartja a cella a sötét zónában, és a CXCL13 vonzza, irányban a fényes zónába. Ebben az időben a sejt a BCR hipermutációja után helyettesíti régi immunoglobulin receptorjait frissített receptorokkal. A könnyű zónában a B-sejt gyorsan vándorol a follikuláris DC-hálózatba, felveszi az antigént a receptorokból, további jelzést kap a túlélésért a BCR-en keresztül és a CD40-CD40L-rel való érintkezés során, és feldolgozza az antigént, pMHCII-komplexként bemutatva a felületén. A nagy affinitású receptor B sejtek képesek több antigént gyűjteni. Lehetséges, hogy a magas affinitású BCR B-sejtek az antigént elfoghatják az alacsony receptor-affinitással rendelkező B-sejtekben. A B-sejtek ezután versengnek egymással a Tfh-vel való kapcsolatért. A csíraközpontú Tfh-k stabil kapcsolatot csak azokkal a B-sejtekkel képesek, amelyek a legtöbb pMHCII-komplexet expresszálják. Az az időtartam, ameddig a világos zónába belépő B-sejtek támogatást kaphatnak a Tfh-től, és különösen az apoptózis elleni védelmet, korlátozott. Ennek eredményeként a magas affinitású BCR-vel rendelkező B-sejtek továbbra is differenciálódhatnak hosszú élettartamú MS-kké vagy Bm-kké, amelyek túlmutatnak a csíra centrumán. A közepes affinitású BCR-vel rendelkező sejtek, amelyek nem kaptak elegendő Tfh-támogatást, visszatérhetnek a sötét zónába, hogy megismételjék a hipermutáció folyamatát. Az alacsony affinitású receptorral rendelkező B-limfociták nem kapnak Tfh-támogatást és apoptózisba kerülnek, amint ezt a világos zónában lévő apoptotikus testek és makrofágok is igazolják. A fényzónában észlelt sejtproliferáció összekapcsolható a kiválasztott sejtek differenciálódásával az MS-ben és a Bm-ben [4]. Kétségtelen, hogy az ezen a területen végzett későbbi tanulmányok eredményei sok részletet tisztáznak és tisztáznak..

Másodlagos immunválasz. Kezdetben a T-segítők CXCR5 + populációját a perifériás vérben nyugvó limfociták keringő alpopulációjaként írták le, memóriasejtek fenotípusával [37]. Később különbségeket találtak ezen alpopuláció és az tonsilláris Tfh aktivitásában [55]. Ennek ellenére a keringő Tfh populációja szerepet játszhat a Bm szabályozásában [92]. A közelmúltban a membrán Tfh-kat is észlelték a nyirokcsomókban. Más ICF-ekkel összehasonlítva alacsonyabb in vivo ICOS- és citokin-RNS-szinteket fejeztek ki, de az IL-4, IL-10 és IL-21 nagyon gyors szintézise jellemezte az okozati antigén in vitro bevezetésére adott válaszként [34]. Ezen sejtek jelenlétében az antigén beadására adott Bm-válasz sokkal gyorsabban fejlődött ki, mint ugyanazon antigén kezdeti beadásakor. A CD69 a Tfh memória felületén expresszálódik, jelezve a pMHCII komplexel való közelmúltbeli kapcsolatot. Ezen a területen azonban sokkal több a szándék, mint a valós kutatások eredményein..

Így a következő fontos események fordulnak elő a limfoid tüsző és az abból fejlődő csíraközpont területén a Tfh ellenőrzése alatt: 1) elsődleges felismerés; 2) a B-sejtek sorsának megválasztása - a csíraközpont rövid élettartamú MS- vagy B-sejtjeinek kialakulása. A csíraközpont és az azt követő események fejlődésének irányába történő választást a Tfh is szabályozza, nevezetesen: 1) a csíraközpont B-sejtjeinek szelekcióját és túlélését; 2) a B-sejtek útjának megválasztása - differenciálás hosszú élettartamú MS-be vagy Bm-ben. A nyirokcsomók területén a hosszú élettartamú Tfh-emlékek egyrészt a Bm terjedését, másrészt az SM-ben történő gyors differenciálódásukat szabályozzák a kórokozó antigén ismételt beadásával. A sejtmechanizmusok megértése és az antigén-specifikus B-sejt immunválasz kialakulásának molekuláris irányítása nagy lehetőségeket nyit meg számos autoimmun és fertőző betegség terápiás hatásainak új módszereinek és céljainak feltárására, valamint a jövőbeli oltások fejlesztésének új megközelítéseire..

1. AkibaH., Takeda K., Kokjima Y. és mtsai. Az ICOS szerepe a CX-ben-

CR5 + B follicularis helper T-sejt fenntartása in vivo // J. Immunol.

- 2005. - Vol. 175. - 2340-2348.

2. Allen C. D., AnselK. M., Low C. et al. A csíraközpont sötét és világos

A zóna szerveződését a CXCR4 és a CXCR5 közvetíti // Nature Im-

munol. - 2004. - Vol. 5. - 943-952.

3. Allen C. D., Okada T., TangH. L., Cyster J. G. A csíraközpont-szelekciós események ábrázolása affinitás érés közben // Tudomány. - 2007.

- Vol. 315. - 528-531.

4. Allen C. D., Okada T., Cyster J. G. Germinal-központ szervezet és a sejtdinamika // Immunitás. - 2007. - Vol. 27. - 190-202.

5. Andersson E., Ohlin M., Borrebaeck C. A., Carlsson R. A perifériás vérből származó CD4 + 57 + T-sejtek nem támogatják a B-sejtek immunoglobulin provokációját // Sejt. Immunol. - 1995. - Vol. 163. - 245-253.

6. Ansel K. M., McHeyzer-Williams L. J., Ngo V. N. et al. Az in vivo aktivált CD4 T-sejtek felfrissítik a CXC kemokin 5 receptorát, és újraprogramozzák a limfoid kemokinekre adott válaszukat // J. Exp. Med.

- 1999. - Vol. 190. - 1123-1134.

7. Ansel K. M., Ngo V. N., Hyman P. L. et al. A kemokin által vezérelt pozitív visszacsatoló hurok limfoid tüszőket szervez // Természet. -2000. - Vol. 406. - 309-314.

8. AveryD. T., Bryant V. L., Ma C. S. et al. Az IL-21 által indukált izotípus IgG-re és IgA-ra történő váltását humán naiv B-sejtek az IL-4-en keresztül különbözõen szabályozzák // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - 1767-1779 o.

9. Avery D. T., DeenickE. K., Ma C. S. et al. B-sejt-belső jelátvitelre az IL-21 receptoron és a STAT3-on keresztül szükség van a hosszú élettartamú antitest válaszok megállapításához emberben // J. Exp. Med. - 2010. - Vol. 207.

10. BaloghP., Aydar Y., Tew J. G., Szakal A. K. VCAM-1-et expresszáló egér follicularis dendritikus sejtek megjelenése és fenotípusa // Anat. Rec.

- 2002. - Vol. 268. - 160-168.

11. Batista F D., Harwood N. E. A, hogyan, hogyan és hol jelenik meg az antigén B-sejtekhez // Nature Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9. - 15–27.

12. Bauquet A. T., Jin H., Paterson A. M. et al. Az ICOS kostimulációs molekula szabályozza a c-Maf és IL-21 expresszióját a follikuláris helper T-sejtek kialakulásakor, TH-17 sejteknél // Nature Immunol. - 2009. - Vol. 10. - 167-175.

13. Bowen M. B., Butch A. W., Parvin C. A. et al. A csíraközpont T-sejtjei különálló helper-indukáló T-sejtek // Hum. Immunol. - 1991. - Vol. 31. - 67-75.

14. Bryant V. L., Ma C. S., AveryD. T. et al. Az emberi B-sejtek Ig-szekretáló sejtekké történő differenciálódásának citokin-közvetített szabályozása: a CXCR5 + T follicularis helper sejtek által termelt IL-21 domináns szerepe // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179.- 8180-8190.

15. ágyúk J. L., Yu L. J., Jankovic D. et al. Az SAP a citokinek szabályozásától eltérő mechanizmus révén szabályozza a T-sejt által közvetített humorális immunitást // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - 1551-1565.

16. ágyúk J. L., Qi H., Lu K. T. et al. Az optimális csíraközpont-válaszokhoz többlépcsős T-sejt szükséges: B-sejt-adhéziós folyamat, amelybe integrinok, SLAM-asszociált fehérje és CD84 tartozik. - 2010.

- Vol. 32. - 253-265.

17. Cattoretti G., Pasqualucci L., Ballon G. és mtsai. A deregulált BCL6 expresszió újrafoglalja az emberi diffúz nagy B-sejt limfómák patogenezit egerekben // rákos sejt. - 2005. - Vol. 7. - 445-455.

18. Cattoretti G., Buttner M., Shaknovich R. et al. Nukleáris és citoplazmatikus segédeszközök extrafollicularis és germinális centrális B sejtekben // Vér. - 2006.

- Vol. 107. - 3967-3975.

19. Celli S., Lemaitre F., Bousso P. A T-sejt-dendritikus sejt interakciók valós idejű manipulációja in vivo feltárja a meghosszabbított érintkezés fontosságát a CD4 + T-sejtek aktiválásában // Immunitás. - 2007. - Vol. 27.

20. Chattopadhyay P. K., Yu J., Roederer M. Élő sejtvizsgálat antigén-specifikus CD4 + T-sejtek kimutatására változatos citokinprofilokkal // Nature Med. - 2005. - Vol. 11. - 1113-1117.

21. Chtanova T., Tangye S. G., Newton R. és mtsai. A T-follikuláris segítő sejtek megkülönböztető transzkripciós profilt fejeznek ki, tükrözve a nem Th1 / Th2 effektor sejtekben játszott szerepüket, amelyek segítséget nyújtanak a B-sejtek számára.

- 2004. - Vol. 173. - 68-78. O.

22. Coquet J. M., Kyparissoudis K., Pellicci D. G. et al. Az IL-21-et NKT-sejtek termelik, és modulálják az NKT-sejtek aktiválását és citokintermelését // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - 2827-2834.

23. CroftM. Az immunitás ellenőrzése a TNFR-rel rokon OX40 molekulával (CD134) // Annu. Fordulat. Immunol. - 2010. - Vol. 28. - 57-78. O.

24. Crotty S., Kersh E. N., Cannons J. és mtsai. SAP szükséges a hosszú távú humorális immunitás létrehozásához // Természet. - 2003. - Vol. 421. - 282-287.

25. Crotty S., Johnston R. J., SchoenbergerS. P. Hatások és emlékek: Bcl-6 és Blimp-1 a T és B limfociták differenciálódásában // Nature Immunol. - 2010. - Vol. 11. - 114-120.

26. Crotty S. Follicularis helper CD4 T-sejtek (Tfh) // Annu. Fordulat. Immunol.

- 2011. - Vol. 29. - 621-663.

IMMUNOLÓGIA, 2012. sz

27. Dent A. L., Shaffer A. L., YuX. et al. A gyulladás, a citokin expresszió és a csíra-centrum kialakulásának ellenőrzése a BCL-6 segítségével // Tudomány. -

1997. - Vol. 276. - 589-592.

28. Di Noia J. M., Neuberger M. S. Az antitest szomatikus hipermutáció molekuláris mechanizmusai // Annu. Fordulat. Biochem. - 2007. - Vol. 76. - 1-22.

29. M. M. Ebert, Horn M. P., Lang A. B., Moser B. B-sejtek megváltoztatják a follikulárisan elrendeződő CXCR5 + T-sejtek fenotípusát és működését // Eur. J. Immunol. - 2004. - Vol. 34. - 3562-3571.

30. Estes J. D., Thacker T. C., Hampton D. L. és munkatársai. A CXCR4-mediált CD4 T-sejt migráció follikuláris dendritikus sejtszabályozása // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 6169-6178.

31. Ettinger R., Sims G. P., Fairhurst A.-M. et al. Az IL-21 a naiv és a memória B-sejtek differenciálódását indukálja antitesteket szekretáló plazmasejtekké // J Immunol. - 2005. - Vol. 175. - 7867-7879.

32. Ettinger R., Kuchen S., Lipsky P. E. Az IL-21 szerepe a B-sejt funkciójának szabályozásában az egészségben és a betegségben // Immunol. Fordulat. - 2008. - Vol. 223. - 60-86.

33. Fazilleau N., McHeyzer-Williams L. J., McHeyzer-Williams M. G. Az effektor és memória T helper sejtek lokális fejlődése // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19. - 259-267.

34. Fazilleau N., Eisenbraun M. D., Malherbe L. és mtsai. Antigén-specifikus memória T helper sejtek limfoid tározói // Nature Immunol. - 2007. - Vol. 8. - 753-761.

35. Fazilleau N., McHeyzer-Williams L. J., Rosen H., McHeyzer-Williams M. G. A follicularis helper T-sejtek működését a T-sejt antigénreceptor-kötődés erőssége szabályozza // Nature Immunol.

- 2009. - Vol. 10. - 375-384.

36. Flynn S., Toellner K. M., Raykundalia C. et al. CD4 T-sejt citokin differenciálódás: a B-sejt aktivációs molekula, az OX40 ligandum arra utasítja a CD4 T-sejteket, hogy expresszálják az interleukin 4-et, és felveszi a szabályozást a kemokin receptor, Blr-1 expressziójának szabályozására // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188. - 297-304.

37. Forster R., Emrich T., Kremmer E., Lipp M. A GR-fehérjéhez kapcsolt receptor BLR1 expressziója meghatározza az érett, keringő B-sejteket és a T-helper memóriasejtek egy részhalmazát // Vér. - 1994. - Vol. 84. - 830-840.

38. Forster R., Mattis A. E., Kremmer E. et al. A feltételezett kemokinreceptor, a BLR1, irányítja a B-sejtek migrációját a meghatározott limfoid szervekbe és a lép specifikus anatómiai szakaszaiba. // Sejt. - 1996.-Vol. 87. - 1037-1047.

39. Forster R., Schubel A., Breitfeld D. és mtsai. A CCR7 koordinálja az elsődleges immunválaszt azáltal, hogy funkcionális mikrokörnyezetet hoz létre a szekunder nyirokszervekben // Sejt. - 1999. - Vol. 99. - 23-33.

40. Foy T. M., Laman J. D., Ledbetter J. A. et al. A gp39-CD40 kölcsönhatások nélkülözhetetlenek a csíra centrum kialakulásához és a B-sejt memória fejlődéséhez // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 180. - 157-163.

41. Fujita N., Jaye D. L., Geigerman C. és mtsai. Az MTA3 és a Mi-2 / NuRD komplex szabályozza a sejt sorsát B limfocita differenciálódás során // Sejt. - 2004. - Vol. 119. - 75–86.

42. Gaspal F. M., McConnell F. M., Kim M. Y. et al. A thymus-független csíraközpontok kialakulása a CD40-től függ, de a cD154-től nem, a T-sejtből származó CD40-ligandumtól / Eur. J. Immunol. - 2006.

- Vol. 36. - 1665-1673 o.

43. Gigoux M., Shang J., Pak Y. et al. Az indukálható kostimulátor elősegíti a segítő T-sejtek differenciálódását a foszfoinositid-3-kináz révén // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 2009. - Vol. 106. - 20371-20376.

44. Good-Jacobson K. L., Szumilas C. G., Chen L. és mtsai. A PD-1 szabályozza a csíraközpont B-sejt túlélését, valamint a hosszú élettartamú plazma sejtek képződését és affinitását // Nature Immunol. - 2010. - Vol. 11. - 535542 o.

45. Grimbacher B., Hutloff A., Schlesier M. és mtsai. Az ICOS homozigóta elvesztése felnőttkori kezdeti gyakori változó immunhiányhoz kapcsolódik // Nature Immunol. - 2003. - Vol. 4. - 261-268.

46. ​​Gunn M. D., Tangemann K., Tam C. et al. A limfoid magas endothelialis venulákban kifejezett kemokin elősegíti a naiv T-limfociták tapadását és kemotaxisát // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -

1998. - Vol. 95. - 258-263.

47. GunnM. D., Ngo V. N., AnselK. M. et al. A lymphoid tüszõkben elõállított B-sejtet elõsegítõ kemokin aktiválja a Burkitt limfóma-receptor-1 // Természet. - 1998. - Vol. 391. - P. 799-803.

48. Hannum L. G., Haberman A. M., Anderson S. M., Shlomchik M. J. Germinal központ iniciáció, variábilis génrégió hipermutáció és mutáns B sejt szelekció anélkül, hogy a follikuláris dendritikus sejteken kimutatható immunkomplexek lennének // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - 931-942.

49. Hauser A. E., Junt T., Mempel T. R. és mtsai. A csíra-központ B-sejtek in vivo vándorlásának meghatározása meghatározza az intrazonális keringési mintákat // Immunitás. - 2007. - Vol. 26. - 655-667.

50. Jacob J., Kassir R., Kelsoe G. (4-hidroxi-3-nitrofenil) acetillal szembeni primer immunválasz in situ vizsgálata. I. A reagáló sejtpopulációk architektúrája és dinamikája // J. Exp. Med. - 1991. -Vol. 173. - 1165-1175 o.

51. Janeway C. Immunbiológia. - New York, 2001.

52. Johnston R. J., Poholek A. C., DiToro D. et al. A Bcl6 és a Blimp-1 a T follicularis helper sejtek differenciálódásának kölcsönös és antagonista szabályozói // Tudomány. - 2009. - Vol. 325. - 1006-1010.

53. Jourdan M., Caraux A., De Vos J. és mtsai. A memória B-sejtek plazmablastokká és plazmasejtekké történő differenciálódásának in vitro modellje, amely tartalmazza a részletes fenotípusos és molekuláris jellemzést // Vér. - 2009. - Vol. 114. - 5173-5181 o.

54. KennedyM. K., Willis C. R., ArmitageR. J. A CD30 ligandum biológiájának megfejtése és szerepe a humorális immunitásban // Immunológia. - 2006. -Vol. 118. - 143-152.

55. Kim C. H., Rott L. S., Clark-Lewis I. és mtsai. A CXCR5 + T-sejtek szubszpecializációja: A B helper aktivitása a csíraközpontban lokalizált CXCR5 + T sejtekben koncentrálódik // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 193. - 1373-1381 o.

56. Kim J. R., Lim H. W., Kang S. G. et al. A humán CD57 + germinális centrum T-sejtek a fő segítők a GC-B sejtek számára és osztálykapcsoló rekombinációt indukálnak // BMC Immunol. - 2005. - Vol. 6. - 3. o.

57. C. király, Tangye S. G., Mackay C. R. T follicularis helper (TFH) sejtek normál és rendellenes immunválaszokban // Annu. Fordulat. Immunol. - 2008. - Vol. 26. - 741-766.

58. Klein U., Dalla-FaveraR. Csíra-centrumok: szerepe a B-sejtek fiziológiájában és a rosszindulatú daganatokban // Nature Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - 22-33.

59. Kopf M., Le Gros G., Coyle A. J. és mtsai. IL-4, IL-5, IL-6 hatásos egerek immunválaszai // Immunol. Fordulat. - 1995. - Vol. 148. - 45-69.

60. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V. K. IL-17 és Th17 sejtek // Annu. Fordulat. Immunol. - 2009. - Vol. 27. - 485-517.

61. LimH. W., Hillsamer P., Kim C. H. A szabályozó T-sejtek a T-sejtek aktiválásakor a tüszőkbe migrálhatnak, és elnyomhatják a GC-Th-sejteket és a GC-Th-sejtek által vezérelt B-sejtválaszokat // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - 1640-1649.

62. Lin Y., Wong K., Calame K. A c-myc transzkripció elnyomása a Blimp-1-vel, a B-terminális sejt differenciálódás indukálójával // Tudomány. -1997. - Vol. 276. - 596-599.

63. Liu Y. J., Joshua D. E., Williams G. T. et al. Az antigénvezérelt szelekció mechanizmusa a csíraközpontokban // Természet. - 1989. - Vol. 342. - 929-931.

64. Liu Y. J., Zhang J., Lane P. J. et al. A specifikus B-sejt-aktiválás helyszínei a T-sejt-függő és a T-sejt-független antigének primer és szekunder válaszában // Eur. J. Immunol. - 1991. - Vol. 21. - 2951-2962.

65. MaC. S., Suryani S., AveryD. et al. Az IL-12 indukálja a naiv humán CD4 + T-sejtek korai elkötelezettségét a T-follicularis helper (TFH) sejtvonalhoz. Cell Biol. - 2009. - Vol. 87. - 590-600.

66. MacLennan I. C. Germinal központok // Annu. Fordulat. Immunol. 1994. Vol. 12. - 117-139.

67. Malherbe L., Mark L., Fazilleau N. et al. A vakcinák adjuvánsai megváltoztatják a TCR-alapú szelekciós küszöbértékeket // Immunitás. - 2008. - Vol. 28. - P. 698-709.

68. Martins G., Calame K., A Blimp-1 szabályozása és funkciói T és B limfocitákban // Annu. Fordulat. Immunol. - 2008. - Vol. 26. - 33-169.

69. McHeyzer-Williams LJ, Panus JF, Mikszta JA, McHeyzer-Williams MG Az antigén-specifikus T-sejtek receptorainak evolúciója in vivo: az előnyben részesített komplementaritást meghatározó 3. régió (CDR3) preimmun és antigénvezérelt kiválasztása // J. Exp.. Med. - 1999. -Vol. 189. - 1823-1838. O.

70. McHeyzer-Williams L. J., McHeyzer-Williams M. G. Antigén-specifikus memória B-sejt fejlődés // Annu. Fordulat. Immunol. - 2005. - Vol. 23. - 487–513.

71. McHeyzer-Williams L. J., Pelletier N., Mark L. et al. A follicularis helper T-sejtek mint a sejtek immunitásának rokon szabályozói // Curr. Opin. Immunol. - 2009. - Vol. 21. - 266-273.

72. MendezL. M., Polo J. M., Yu J. J. et al. A CtBP alapvető központi nyomásgátló a BCL6 autoregulációjához // Mol. Sejt. Biol. - 2008. - Vol. 28. - 2175-2186.

73. Mikszta J. A., McHeyzer-Williams L. J., McHeyzer-Williams M. G. A TCR antigénvezérelt szelekciója in vivo: rokon TCR alfa-láncok párja változatos TCR béta-láncokkal // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - 5978-5988.

74. Moldenhauer G., Popov S. W., Wotschke B. et al. Az AID expresszió az interfollikuláris nagy B-sejteket az érett B-sejtek rosszindulatú daganatainak feltételezett prekurzoraiként azonosítja // Vér. - 2006. - Vol. 107. - 2470-2473.

75. Muramatsu M., Kinoshita K., Fagarasan S. és mtsai. Az osztályváltó rekombináció és a hipermutáció aktiválással indukált citidin-dezaminázt (AID) igényel, egy potenciális RNS-t szerkesztő enzimet // Cell. - 2000.

- Vol. 102. - 553-563.

76. NurievaR., YangX. O., Martinez G. és mtsai. Alapvető autokrin szabályozás az IL-21 által a gyulladásos T-sejtek termelődésében // Természet. 2007. - Vol. 448. - 480-483.

77. Nurieva R. I., Chung Y., Hwang D. és mtsai. A T follicularis helper sejtek generációját az interleukin-21 közvetíti, de függetlenül a T helper 1, 2 vagy 17 sejtvonalaktól // Immunitás. - 2008. - Vol. 29. - 138-149.

78. NurievaR. I., Chung Y., Martinez G. J. és mtsai. A Bcl6 közvetíti a T follicularis helper sejtek fejlődését // Science. - 2009. - Vol. 325. - 1001-1005.

79. Okada T., Miller M. J., Parker I. és mtsai. Az antigénnel foglalkozó B-sejtek kemotaxison mennek keresztül a T-zóna felé, és mozgó konjugátumokat képeznek a segítő T-sejtekkel // PLoS Biol. - 2005. - Vol. 3. - P. e150.

80. Ozaki K., Kikly K., Michalovich D. et al. Az IL-2 receptor P láncához leginkább kapcsolódó I. típusú citokin receptor klónozása // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 2000. - Vol. 97. - 11439-11444.

81. OzakiK., SpolskiR., EttingerR. et al. A B-sejt differenciálódásának és a plazma-sejt-generációnak a szabályozása az IL-21-en, a Blimp-1 és Bcl-6 új induktorán keresztül // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - 5361-5371 o.

82. Parrish-Novak J., Dillon S. R., Nelson A. et al. Az interleukin 21 és receptora részt vesz az NK sejtek expanziójában és a limfocita funkció szabályozásában // Természet. - 2000. - Vol. 408. - 57-63. O.

83. Patenaude A.-M., Di Noia J. M. Az AID szubcelluláris lokalizációját szabályozó mechanizmusok // Nucleus. - 2010. - Vol. 1. - 325-331.

84. Paus D., Phan T. G., Chan T. D. et al. Az antigén felismerési erő szabályozza az extrafollicularis plazma sejt és a germinális centrum B sejt differenciálódás közötti választást // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - 1081-1091.

85. Peled J. U., Kuang F. L., Iglesias-Ussel M. D. et al. A szomatikus hipermutáció biokémiája // Annu. Fordulat. Immunol. - 2007. - Vol. 26.

86. Pene J., Cauchat J.-F., LecartS. et al. Vágóél: IL-21, ha kapcsoló tényező az IgG1 és IgG3 termelésére humán B-sejtekben // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - 5154-5157 o.

87. Pistoia V., Cocco C. IL-21: új játékos az izotípus-váltás irányításában Peyer javításaiban // J. Leukoc. Biol. - 2009. - Vol. 85. - 739-743.

88. Qi H., Cannons J. L., Klauschen F. et al. Az SAP-vezérelt T-B-sejtek kölcsönhatása alapja a csíra centrum kialakulásának // Természet. - 2008. -Vol. 455. - 764-769.

89. Randall T. D., Heath A. W., Santos-Argumedo L. és mtsai. A B limfocita terminális differenciálódásának leállítása CD40 jelzés útján: mechanizmus az ellenanyagot szekretáló sejtek hiányára a csíraközpontokban // immunitás.

- 1998. - Vol. 8. - 733-742.

90. ReimoldA. M., IwakoshiN. N., Manis J. és mtsai. A plazmasejtek differenciálódásához az XBP-1 transzkripciós faktor szükséges. - 2001. - Vol. 412. - 300–307.

91. Reinhardt R., Liang H., Locksley R. A citokineket szekretáló follikuláris T-sejtek alakítják ki az antitest repertoárt // Nature Immunol. - 2009. - Vol. 10. - 385-393.

92. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Központi memória és effektor memória T-sejt alkészletek: funkció, generálás és karbantartás // Annu. Fordulat. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - 745-763.

93. Schaerli P., Willimann K., Lang A. B. et al. A CXC kemokin receptor 5 expressziója meghatározza a follikuláris T-sejteket B-sejt-helper funkcióval // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - 553-1562 o.

94. SchoenbergerS. P., Crotty S. // Alapvető immunológia / Ed. W. E. Paul. - 6. szer. - Philadelphia, 2008. - 862-898. O.

95. Schwartzberg P. L., Mueller K. L., Qi H., Cannons J. L. A SLAM-receptorok és az SAP befolyásolják a limfocita kölcsönhatásokat, fejlődést és működést // Nature Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9. - 39-46.

96. Shaffer A. L., Shapiro-Shelef M., Iwakoshi N. N. és mtsai. Az XBP1, a Blimp-1-től lefelé, kibővíti a szekréciós készüléket és más organellákat, és növeli a fehérje szintézist a plazmasejtek differenciálódásában // immunitás. - 2004. - Vol. 21. - 81–93.

97. Shapiro-Shelef M., Lin K. I., McHeyzer-Williams L. J. és mtsai. A Blimp-1 szükséges az immunoglobulint választó plazma sejtek és a plazma előtti memória B sejtek kialakításához. // Immunitás. - 2003. - Vol. tizenkilenc.

98. Shapiro-Shelef M., CalameK. A plazmasejtek fejlődésének szabályozása // Nature Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - 230–242.

99. Smith K. M., Brewer J. M., Rush C. M. és mtsai. Az in vivo generált Th1 sejtek migrálhatnak B sejt tüszőkbe, hogy támogassák a B sejt válaszokat // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - 1640-1646 o.

100. Stavnezer J. Antitest osztály váltás // Adv. Immunol. - 1996.-Vol. 61. - 79-146.

101. Suzuki K., Maruya M., Kawamoto S. és mtsai. A follikuláris dendritikus sejtek által a környezeti ingerek érzékelése elősegíti az immunoglobulin A generációját a bélben // Immunitás. - 2010. - Vol. 33. - 71-83.

102. Tan A. H.-M., Wong S.-C., Lam K.-P. Az egér által indukálható kostimulátor (ICOS) expressziójának szabályozása Fyn-NFATc2 és ERK jelátvitellel T-sejtekben // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - 28666-28678 o.

103. Toyama H., Okada S., Hatano M. és mtsai. A Bcl6-hiányos B-sejtekből szomatikus hipermutáció nélküli B memória sejtek keletkeznek // Immunitás. - 2002. - Vol. 17. - 329-339.

104. Tunyaplin C., Shaffer A. L., Angelin-Duclos C. D. és mtsai. Az prdm1 közvetlen elnyomása a Bcl-6 által gátolja a plazmacytic differenciálódást // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - 1158-1165 o.

105. van Essen D., Kikutani H., Grey D. CD40 ligand által transzdukált kostimuláció a T-sejtekben a helper funkció kifejlődésében // Természet. - 1995. - Vol. 378. - 620-623.

106. Veillette A., Zhang S., ShiX. et al. A humorális immunitáshoz SAP-expresszióra van szükség T-sejtekben, nem pedig B-sejtekben // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 2008. - Vol. 105. - 1273-1278.

107. VercelliD., GehaR. S. Az izotípus-váltás szabályozása // Curr. Opin. Immunol. - 1992. - Vol. 4. - 794-797.

108. Victora G. D., Schwickert T. A., Fooksman D. R. et al. A csíraközpont dinamikáját fotoaktiválásra képes fluoreszcens riporterrel végzett többfoton mikroszkópos vizsgálat eredményei fedezték fel // Cell. - 2010. - Vol. 143. - 592-605.

109. Vigorito E., Perks K. L., Abreu-Goodger C. et al. A microRNS-155 szabályozza az immunglobulin osztályú kapcsolt plazma sejtek képződését // Immunitás. - 2007. - Vol. 27. - 847-859.

110. Vinuesa C. G., CookM. C., Ball J. és mtsai. Csíra centrumok T-sejtek nélkül // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 191. - 485-494. O.

111. C. Vinuesa G., CookM. C., Angelucci C. és mtsai. Egy RING típusú ubiquitin-ligáz család tagja, amely a follikuláris helper T-sejtek és az autoimmunitás visszaszorításához szükséges // Természet. - 2005. - Vol. 435. - 452-458.

112. Walker L. S., Gulbranson bíró A., Flynn S. et al. A kompromittált OX40 funkció CD28-hiányos egerekben összekapcsolódik a CXC kemokin receptor 5-pozitív CD4 sejtek és csíra-centrumok kifejlődésének hiányával // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 190. - 1115-1122.

113. WangY., CarterR.H. A CD19 szabályozza a B-sejtek érését, szaporodását és a szelekciót az egér lépcsíra-centrumának FDC-zónájában // Immunitás. - 2005. - Vol. 22. - 749-761.

114. Watanabe M., Takagi Y., Kotani M. és mtsai. Az ICOS-ligandum alsó szabályozása az ICOS-sel való kölcsönhatás révén, mint immunválaszok szabályozó mechanizmusa // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180.

115. Wolniak K. L., Noelle R. J., Waldschmidt T. J. A (4-hidroxi-3-nitrofenil) acetil (NP) -specifikus germinális B-sejtek és antigénkötő B220-sejtek jellemzése egerek primer NP-fertőzése után // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. - 2072-2079.

116. Wurster A. L., Rodgers V. L., White M. F et al. Az elsődleges B-sejtek interleukyn-4 által közvetített védelme az apoptózis ellen a Bcl-xL Stat6-függő fel-szabályozása révén // Biol. Chem. - 2002. -Vol. 277. - 27169-27175 o.

117. Ye B. H., Cattoretti G., Shen Q. et al. A BCL-6 proto-onkogén szabályozza a csíra-központ kialakulását és a Th2-típusú gyulladást // Nature Genet. - 1997. - Vol. 16. - 161-170.

118. Yu D., Rao S., Tsai L. és mtsai. A Bcl-6 transzkripciós represszor irányítja a T follicularis helper sejtvonal elkötelezettségét // Immunitás. -2009. - Vol. 31. - 457-468.

119. Yusuf I., Kageyama R., Monticelli L. és mtsai. A germinális centrum T follicularis helper sejt IL-4 termelése függ a jelző limfocita aktivációs molekula receptorától (CD150) // J. Immunol. - 2010.

- Vol. 185. - 190-202. O.

120. Zheng B., Han S., Kelsoe G. A T-helper sejtek az egér csíraközpontokban antigén-specifikus kivándorlók, amelyek a Thy-1-et alulszabályozzák // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184. - 1083-1091.

121. Zhu J., Paul W. E. CD4 T-sejtek: sorsok, funkciók és hibák // Vér.

Kiadványok Asztma